一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

瑞典诊断稽核学术研究所的 van Zeijl 近来对结核病的（另行）来同步进行疗程同步进行了系统对综述，书评发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人亡于结核病，其感染率仍近年来持续增长，以外 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年适不应环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年适不应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术仍是疗程的基石，但毫无疑问改进术式，无论如何采用手术都很难再进一步提颇高适不应环境率，须要借助来同步进行疗程手段。

系统对抑制剂疗程和免疫疗法已被声称有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可截肢结核病的之外 II/III 期动物模HG，以稽核（另行）来同步进行疗程对经常官能结核病的。

来同步进行疗程

来同步进行疗程的动物模HG主要集里面在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适不应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，其余部分动物模HG针对经常官能 II 期病征或 IV 期病征。疗程方式将最主要低剂量、免疫疗程、趋化因子、类固醇、炎 CTLA-4 免疫、炎 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺（参照三幅 1）。

三幅 1 结核病系统对疗程的发展

1． 低剂量

尽管化学反不应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病结核病的准则疗程可行官能，里面位适不应环境为 5.6～11 月底。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待再进一步学术研究。

2． 免疫疗程

免疫疗法是通过可抑制病征免疫系统对、增强免疫不需要的话来对炎结核病，不应用前景良好。由于结核病是免疫原官能最强的结核病之一，近数十年该领域学术研究广泛， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被许可常用来同步进行疗程，2011 年开始免疫高级别胺日渐发端，这些免疫疗法有更颇高的化学反不应率、较短的不育适不应环境（PFS）和总适不应环境（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 疗程后期结核病的视觉效果从未赢取声称，FDA 许可 IFNa 常用来同步进行疗程是基于 1995 新泽西州东部协作组的一项随机依此 试验车（RCT），该试验车看出颇高口服 IFNa 很难延至无复频发存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量比较较小（n = 280）且学术研究看出类固醇致癌过强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能声称 IFNa 能延至远期无移出适不应环境（DMFS）和 OS。

该类固醇存在引起争议的另一个原因就是其严重威胁的致癌关键作用严重威胁提颇高了病征的适不应环境总质量。未来学术研究不应致力于识别受益于 IFN 疗程的亚组人群，以能避免无获益人群遵从不必要的疗程。以外辨认出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和发炎HG病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 刚刚同步进行或已未完成的经常官能结核病来同步进行疗程的 III 期动物模HG

1NCT01502696不应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b依此观察官能学术研究西端OS, RFS, QoL, 致癌长时间R未完成等待时间20202NCT01274338不应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹他汀

依此1年颇高口服改组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌

长时间

C

未完成等待时间

2018

3

NCT00636168

不应于

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹他汀

依此

低口服

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

长时间

F

未完成等待时间

2015

4

NCT02506153

不应于

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母他汀

依此

1 年颇高口服改组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

长时间

R

未完成等待时间

2020

5NCT02362594不应于

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母他汀

依此

低口服

西端

OS, RFS

长时间

R

未完成等待时间

2023

6

NCT02388906

不应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹他汀和低口服反之亦然纳武他汀

依此

1 年纳武他汀和低口服反之亦然伊匹他汀

西端

OS, RFS

长时间

C

未完成等待时间

2019

7

NCT01667419

不应于

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

依此

低口服

西端

OS, RFS, QoL, 相容官能

长时间

C

未完成等待时间

2020

8

NCT01682083

不应于

III

样本量

852

处理过程

1 年近达拉菲尼或曲美替尼

依此

低口服

西端

OS, RFS, 相容官能

长时间

C

未完成等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-趋化因子，

OS-总适不应环境，RFS-无复频发存，QoL-适不应环境疗程

2) 类固醇

结核病类固醇可可借持续官能的免疫化学反不应以阻止移出。结核病细胞核表近达多种有所不同的之外炎原，最全然的类固醇是能包括所有之外炎原供炎原递呈细胞核（APC）识别并可借确实的免疫不需要的话。现代炎原一般而言和可借的免疫可抑制比较较弱，此时类固醇不太可能很难地依赖于。

并用骨髓细胞核归因于的类固醇是典HG的个体低剂量程，但制备这些类固醇工期很长，这给同种则有类固醇的不应用留下了三维空间。既往动物模HG看出以外的同种则有类固醇的欠佳，有些甚至不太可能致癌，而骨髓类固醇前景良好，2014 年 Wilgenhof 等并用骨髓小脑状细胞核（DC）疗程 III/IV 期术后病征，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 病征不育适不应环境且大约 50% 的病征存留。

3) 炎 CTLA-4 免疫

细胞核致癌 T 细胞核之外炎原 4（CTLA-4）是免疫高级别酶胺，CTLA-4 为基础 APC 能可抑制 T 细胞核新功能，进而强化病征自身的免疫化学反不应。伊匹他汀可以阻塞 CTLA-4 关键作用，促进 T 细胞核重置和凋亡。诊断医师需要警惕伊匹他汀的抗抑郁药，最典型的不良化学反不应最主要发烧、细菌性、中枢神经系统对副化学反不应（如输卵管机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、发炎和重度劳累。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 均看出伊匹他汀特别是在提颇高 III-IV 期病征里面位 OS，28.5% 的病征营养不良赢取了压制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹他汀常用 III 和 IV 期不可截肢结核病病征的疗程。以外有数项动物模HG仍在同步进行，以学术研究有所不同口服伊匹他汀针对有所不同不应于病征的。

4) 炎 PD-1 免疫

程序官能亡亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞核表面的 T 细胞核共可抑制酶。正常组织里面 PD-1 与其阴离子 PD-L1 为基础后很难可抑制过度的免疫不需要的话，维持免疫耐受。结核病细胞核表近达 PD-L1 很难可抑制 T 细胞核重置和凋亡，炎 PD-1 免疫很难阻塞这一关键作用。

比起伊匹他汀，炎 PD-1 免疫的抗抑郁药较少频发但致癌相当，主要的抗抑郁药最主要发烧、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、非典HG、肾新功能减退以及发炎、瘙痒症等指甲致癌化学反不应。

2015 年 EMA 许可炎 PD-1 免疫纳武他汀和帕母他汀常用疗程不可截肢的 IIIc 和 IV 期结核病，同年 FDA 许可建立联系不应用纳武他汀和伊匹他汀疗程后期结核病。学术研究声称纳武他汀特别是在提颇高 BRAF 野生HG病征的 OS 和 PFS，随后科研人员着手了数项之外动物模HG比较炎 PD-1 免疫与炎 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及炎 PD-1 免疫常用可截肢后期结核病病征的，以外试验车仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

近 50% 的结核病病征存在 BRAF 变异，变异与日照时间有关。可抑制的脂类磷酸化 BRAF 通过可抑制丝裂原重置蛋白磷酸化（MAPK）通路在细胞核凋亡里面发挥最重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的酪氨酸磷酸化。

学术研究看出 BRAF 胺威罗菲尼和近达拉菲尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 变异的病征归因于强烈的不需要的话，但 6～8 月底后病征则会出现MRSA和营养不良进展，这种MRSA其余部分是由于 BRAF 再可抑制或 MEK 变异（参照三幅 2）。

建立联系不应用 BRAF 胺和 MEK 胺很难延至 PFS 和 OS，减低化学反不应率。典型的类固醇副化学反不应最主要黄疸、劳累、脱发、恶心和发烧，BRAF 胺还能诱发肤破坏，如发炎、光敏、过度基底，甚至指甲。

三幅 2 BRAF 胺频发MRSA的基本原理

另行来同步进行疗程

另行来同步进行疗程不仅能优化实体的肾功能，还能提颇高手术截肢率和局部压制率，其很难通过监测化学反不应和术后病理同步进行稽核，对另行来同步进行疗程不不需要的话的病征可以改成更有用的处理过程。经常官能结核病的另行来同步进行疗程还处在现代阶段，以免疫疗程兼有，最主要趋化因子、炎 CTLA-4 免疫、炎 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，之外动物模HG仍在同步进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可常用疗程后期结核病。T-VEC 很难在细胞核里面复制并兴奋这些细胞核归因于粒细胞核-细胞会核集落兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞核乙烯时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（另行）来同步进行疗程在后期结核病的良好引起了广泛的注目，大家都在翘首盼望 III 期动物模HG的正确官能结果，鉴于前期试验车观察到的不良事件严重威胁影响病征生活总质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视适不应环境总质量的稽核。

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编辑： 汪宇慧